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- Die USS Enterprise-E wurde in den San Francisco Shipyards gebaut und ist das neue Flaggschiff der Sternenflotte.
- Als sich 2373 ein Borg-Kubus der Erde näherte, wurde der Enterprise befohlen, entlang der Neutralen Zone zu patrouillieren. Das Sternenflotten-Kommando wollte Captain Picard, der ihnen als ehemaliger Locutus ein Sicherheitsrisiko zu sein schien, bei dieser Schlacht nicht dabei haben.
- Die Enterprise flog unter Mißachtung ihrer Befehle trotzdem zum Sektor 001. Nach der Zerstörung des Flaggschiffes übernahm die Enterprise das Kommando über die Föderations-Flotte. Dank Captain Picards speziellem Wissen über die Borg gelang es, das Borgschiff zu zerstören, doch ein Beiboot der Borg entkam und schuf einen Zeitriß.
- Die Enterprise folgte dem Borgschiff in die Vergangenheit und verhinderte die Assimilierung der Erde. Dabei mußte die Enterprise-Crew gegen eine Borg-Königin kämpfen, die sich mit einigen Drohnen im Maschinenraum der Enterprise niedergelassen hatte und von dort aus das Schiff zu assimilieren versuchte. Erst durch den Tod der Königin, verursacht von Lt. Commander Data, konnten die Borg gestoppt werden.
- Parallel reparierte ein Außenteam unter Commander Riker das von den Borg beschädigte Warpschiff Phoenix. Die Crew der Enterprise wurde schließlich Zeuge des ersten menschlichen Warpfluges und des darauf folgenden Kontaktes zu den Vulkaniern.
- Nach der Rückkehr ins 24. Jahrhundert mußte die Enterprise für mehrere Wochen ins Dock, damit die Borg-Komponenten entfernt werden konnten.
- 2375 fand auf der Enterprise-E ein diplomatisches Treffen mit den Cuzar statt, das deren Aufnahme in die Föderation vorbereiten sollte.
- Das Bankett mußte vorzeitig abgebrochen werden, da die Hilfe der Enterprise-E auf dem Planeten Ba'ku benötigt wurde. Ba'ku liegt im Briar Patch, einer Weltraumregion voller Anomalien.
- Dort mußte Captain Picard den außer Kontrolle geratenen Lt. Commander Data bergen, der mit seinen Aktionen ein Beobachtungsprojekt der Föderation enttarnt hatte. Im Laufe der Ereignisse stieß Captain Picard darauf, daß Admiral Dougherty, der dieses Projekt zusammen mit den Son'a durchführte, die Ba'ku heimlich mittels eines Holoschiffes umsiedeln wollte. Dieser Plan war teilweise sogar vom Föderationsrat genehmigt.
- Während Captain Picard und einige Kommando-Offiziere die wesentlich dunkleren Pläne der Son'a aufzuhalten versuchten, verließ die Enterprise den Briar Patch, der Subraum-Kommunikation unmöglich macht, um vom Sternenflotten-Kommando neue Befehle einzuholen. Zwei Son'a-Schiffe, die sie aufzuhalten versuchten, konnten die Enterprise zwar schwer beschädigen, wurden aber ihrerseits in der Explosion einer isolytischen Gasblase fast zerstört. Die Enterprise kehrte einige Tage später mit der Nachricht nach Ba'ku zurück, daß die Umsiedlung dieses Volkes offiziell abgelehnt worden war.
- Ende 2379 (Sternzeit 56844.9) wurde die Enterprise von Admiral Janeway zu einer diplomatischen Mission nach Romulus befohlen. Der neue Prätor, der Remaner Shinzon, wünschte ein Schiff der Sternenflotte. Im Orbit um Romulus stellte sich jedoch nach anfangs ermutigenden Gesprächen bald heraus, dass Shinzon über eine gewaltige Thalaron-Waffe verfügte und damit die Föderation angreifen wollte.
- Die Enterprise flog nach leichten Schwierigkeiten in Richtung Föderation, wo sie sich mit der Task Force Omega treffen sollte. Doch kurz vor der Neutralen Zone wurde sie bei der Durchquerung des Bassen Grabens von Shinzons Scimitar angegriffen. Zwei romulanische Warbirds standen der Enterprise im Kampf bei, und am Ende gelang es der Enterprise, die Scimitar zu rammen. Lt. Commander Data opferte sich bei der Zerstörung des Thalaron-Generators, was die Scimitar zur Explosion brachte.
- Der Warpantrieb der Enterprise wurde mit Hilfe der romulanischen Schiffe und der nahen Task Force repariert, insbesondere ihre vorderen Sektionen mussten jedoch in einem Orbitaldock der Erde aufwändig renoviert werden.
- Dies ist das sechste Schiff der Sternenflotte, das den Namen "Enterprise" trägt.
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